Nouveaux paysages à explorer dans l'étude des causes des cancers.

Jean-Paul Baquiast 17/08/2011

Le combat de la science contre le cancer n'a pas enregistré de véritables succès depuis une dizaine d'années. On a fait valoir l'effet nocif de certains environnements, on a pu grâce à la chimiothérapie (sans mentionner le chirurgie) ralentir ou éradiquer certains cancers, mais les causes de la transformation d'une cellule saine en cellule cancéreuse demeurent encore mystérieuses.

Or des recherches récentes, présentées lors du dernier Meeting annuel de l'American Association for Cancer Research à Orlando, avril 2011 1) font suspecter que l'on commence à découvrir ce que certains nomment un nouveau continent. Les chercheurs l'avaient jusqu'à présent sous les yeux mais ne le voyaient pas. Ils étaient trop fixés semble-t-il sur les analyses génétiques traditionnelles visant à expliquer les mutations enregistrées par le génome d'une cellule devenant cancéreuses.

Sur cette question stratégique de la découverte scientifique, Howard Bloom dans le manuscrit de son dernier livre, qu'il nous a communiqué, explique que pour inventer il faut regarder ce que l'on a sous les yeux comme si on l'avait jamais vu. On découvre alors ce que les autres, qui regardent la même chose, ne voient pas. Le conseil est bon, mais il ne suffit pas toujours à échapper au poids des théories admises.

Un article du New York Times 2)  nous semble résumer parfaitement ce qui sera probablement une révolution en cancérologie. Les généticiens pensaient avoir à peu près compris les modalités selon lesquels mutait le génome d'une cellule en voie de cancérisation. Ils espéraient qu'en approfondissant ce mécanisme, l'ensemble du processus pourrait être élucidé dans la décennie. Des progrès thérapeutiques importants auraient pu alors en découler3)  Or à Orlando, une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Pier Paolo Pandolfi (chercheur italien travaillant aux Etats-Unis en qui certains voient un nouveau prix Nobel 4) vient d'annoncer avoir découvert ce qu'ils nomment la Pierre de Rosette d'un nouveau langage entre les gènes constituant l'ARN, jusqu'ici jamais étudié 5)

Ce pourrait être dans la lutte contre le cancer à la fois une bonne et un mauvaise nouvelle. Une bonne nouvelle car toute avancée théorique peut avoir des retombées médicales inattendues. Mais aussi une mauvaise nouvelle car le paysage biologique qui se découvre parait d'une énorme complexité, appelant à de nouvelles recherches approfondies et par conséquent à des moyens de laboratoire accrus.

Ce n'est pas seulement la question des causes du cancer qui serait concernée mais plus généralement celle des interactions qu'entretiennent au sein des organismes vivants supérieurs les très nombreuses populations de microbes cohabitant avec eux et contribuant à leur survie au sens le plus immédiat du terme, ce que l'on nomme désormais le microbiome. Ces microbes, dont les gènes interagissent en permanence avec ceux des cellules, selon des modalités que l'on approfondira peu à peu, sont engagés dans une compétition darwinienne qui bien évidemment n'a pas pour finalité la bonne santé de l'organisme hôte, mais le succès reproductif de leur propre souche.

Les microbes égoistes

L'on pourrait reprendre en ce qui les concerne la métaphore popularisée par Richard Dawkins, celle du « gène égoïste ». En l'espèce l'égoïsme des microbes vivant sur l'organisme ou au sein du milieu fréquenté par celui-ci complète l'égoïsme des gènes de celui-ci. On le savait déjà, les microbes ne nous veulent pas systématiquement du bien. Mais la métaphore prend une nouvelle actualité, car les recherches actuelles éclairent l'aspect génétique des interactions « égoïstes » entre microbes et cellules.

Le schéma jusque là admis était que le développement de cellules cancéreuses provenait de mutations aléatoires encourageant les gènes favorisant la croissance anarchique de la cellule au détriment de ceux pouvant la freiner. Aujourd'hui cependant il est apparu qu'il fallait prendre en considération l'activité de l'ADN dit poubelle ou non-codante, qui constitue l'essentiel de tous les génomes. Il s'agit de segment de nucléotides qui ne sont pas censés coder pour les protéines intervenant dans le développement de la cellule ou de l'organisme.

Or ces segments, dits aussi pseudo-gènes secrètent anarchiquement des morceaux d'ARN messager (L'ARN messager porte l'information de l'ADN aux ribosomes des cellules lors de la reproduction de celles-ci ) qui pourraient jouer un rôle dans les mutations produisant des cellules cancéreuses. Ils ont donc un effet codant lui-même apparemment anarchique.

Par ailleurs, l'équipe du Dr Pandolfi a montré que 98% des cellules intervenant dans la production des gènes codant au sein d'un organisme complexe appartiennent à des microbes se développant en symbiose avec celui-ci – ce qui est désormais nommé le microbiome. Or ces microbes développent eux-aussi des pseudo-gènes qui interfèrent avec ceux de la cellule. Il s'établit alors un « dialogue «  complexe entre l'ensemble des micro-ARN provenant des microbes internes à l'organisme, de ceux qui sont présents dans son environnement et des cellules de l'organisme lui-même.

Ils échangent ce que les chercheurs ont appelé des ceRNAs, ou “competing endogenous RNAs ». En se liant à un ARN messager cellulaire destiné à empêcher la croissance anarchique d'une cellule, ces CeRNAs peuvent par exemple bloquer le mécanisme protecteur.

Divers variétés d'agents non-codants de type CeRNA, dotés de noms exotiques, avaient été identifiés. Il faut maintenant rechercher leur rôle dans le dérèglement des mutations cellulaires. Ceci conduit à une approche plus globale de la tumeur. On en arrive à considérer que l'alliance entre les cellules cancéreuses d'une tumeur et les microbes se traduit par le développement, au sein de l'organisme atteint par le cancer, d'un véritable nouvel organisme parasite doté de ses lois propres de développement. Il comporte ainsi des cellules saines qui semblent coopérer avec les cellules cancéreuses pour faciliter leur croissance et la formation de métastases.

On voit que les recherches sur les causes et modalités de vie des tumeurs auront désormais beaucoup plus de points à élucider qu'initialement prévu. Elles devront s'accompagner de recherches sur les microbiomes et leurs relations en termes génétiques avec les pathologies cancéreuses ou autres, dont le nombre apparaît désormais très grand. Il n'est pas du tout certain dans ces conditions que l'ensemble des mécanismes de la cancérisation puissent, comme espéré précédemment, être mis à jour dans les prochaines années.

Par contre, beaucoup de lumières devraient être apportées sur la biologie des microbes en relation avec les organismes multicellulaires. Il s'agissait jusqu'ici, pour reprendre le terme de Howard Bloom, d'éléments que les chercheurs avaient jusqu'ici sous le nez mais qu'ils ne voyaient pas – ou qu'ils ne voyaient guère. Maintenant ils devraient les voir.

Bibliographie
1) Meeting à Orlando de l'American Association for Cancer Research, Avril 2011 http://www.aacr.org/home/public--media/aacr-in-the-news.aspx?d=2381
2) Article de George Johnson Cancer’s Secrets Come Into Sharper Focus http://www.nytimes.com/2011/08/16/health/16cancer.html?_r=1
3) The Hallmarks of Cancer
Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867400816839
suivi de Hallmarks of Cancer: The Next Generation http://www.cell.com/abstract/S0092-8674%2811%2900127-9
4) Pier Paolo Pandolfi http://www.hms.harvard.edu/dms/bbs/fac/pandolfi.php
5) Leonardo Salmena, Laura Poliseno, Yvonne Tay, Lev Kats, Pier Paolo Pandolfi A ceRNA Hypothesis: The Rosetta Stone of a Hidden RNA Language?
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674%2811%2900812-9#MainText